截至2020年10月1日，COVID-19的全球大流行已造成超过3400万人感染，累计死亡病例超过100万人，严重危害着全球人类的健康，并对全球公共卫生安全和经济造成了前所未有的威胁。天然免疫介导的干扰素反应是机体抵御病毒入侵的第一道防线，因此病毒逃逸宿主天然免疫被认为是其重要的致病机理之一，阐明新冠病毒逃逸天然免疫的机制对病毒致病机理的认识及探究治疗新冠病毒的干扰素免疫疗法具有重要意义。

　　近日，中山大学生命科学学院崔隽教授团队和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队合作，揭示了新冠病毒主要蛋白酶Mpro对抗病毒天然免疫信号网络多层次拮抗的新机制。与此前其他研究临床及小鼠方面的研究结果相似，该研究在细胞水平上发现I型干扰素预处理能明显干扰新冠病毒的复制，揭示新冠病毒对I型干扰素具有一定敏感性。相较于仙台病毒或寨卡病毒，新冠病毒产生的I型干扰素反应相对较弱且有延迟，提示新冠病毒对I型干扰素通路存在一定的逃逸机制。通过荧光素酶报告系统筛选研究，发现新冠病毒主要蛋白酶Mpro（也称为非结构蛋白5，nsp5）具有抑制I型干扰素通路激活的功能。进一步机制研究发现Mpro靶向干扰素通路关键病毒RNA识别受体RIG-I，并抑制RIG-I与其E3泛素连接酶TRIM25结合，降低其K63泛素化，抑制I型干扰素的产生。

　　干扰素产生后会释放到细胞外，途径JAK-STAT通路介导下游多个抗病毒细胞因子的表达，抑制病毒的复制与扩增。本项研究表明，新冠病毒感染会抑制I型干扰素诱导的下游抗病毒因子表达。新冠病毒的Mpro能通过促进转录因子STAT1的自噬降解，削弱STAT1入核，从而抑制I型干扰素介导的JAK-STAT通路，帮助新冠病毒实现天然免疫逃逸。

　　图：新冠病毒Mpro蛋白在不同层次拮抗I型干扰素抗病毒反应

　　综上所述，该研究揭示了新冠病毒利用其编码的主要蛋白酶Mpro拮抗I型干扰素通路并实现宿主天然免疫逃逸的双重作用机制（如上图）。鉴于Mpro在新冠病毒蛋白切割中的重要作用，目前多项研究发现数个靶向新冠病毒Mpro的药物，在细胞水平上具有抑制新冠病毒复制的作用。本研究通过揭示新冠病毒Mpro抑制干扰素通路的附加功能，为理解新冠病毒的免疫逃避机制和发展针对新冠病毒感染的治疗和干预提供新的线索。

　　此项研究成果于2020年10月7日，发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF="13.5）上。中山大学生命科学学院崔隽教授，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授为本项工作的共同通讯作者。中山大学生命科学学院伍耀星副研究员、马凌博士、蔡思慧硕士和广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家重点实验室庄珍博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目资助。

　　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41392-020-00332-2